İnsan Genomik Bulmacası Nasıl Tamamlandı?

İnsan Genom Projesi ile 2003 yılında ilk insan genomunun tamamlandığı açıklandığında, bu önemli bir başarıydı. İlk kez, insan yaşamının DNA planının kilidi açılmış oldu. Aslında genomdaki tüm genetik bilgiler bir araya getirilemedi, boşluklar vardı: Bir araya getirilemeyecek kadar kafa karıştırıcı olan doldurulmamış, genellikle tekrarlayan bölgeler. Bu tekrarlayan dizileri işleyebilecek teknolojideki ilerlemelerle, bilim insanları nihayet Mayıs 2021'de bu boşlukları doldurdular ve ilk uçtan uca insan genomu, resmen mart ayında yayınlandı.

1920'de Alman Botanikçi Hans Winkler, her hücrede bulunan tüm DNA dizisini temsil etmek için "bütün set" anlamına gelen "gen" ve "-ome" kelimelerini birleştiren "genom" terimini kullandı. Araştırmacılar hala bu kelimeyi bir yüzyıl sonra bir organizmayı oluşturan genetik materyale atıfta bulunmak için kullanıyorlar.

Bir genomun neye benzediğini tanımlamanın bir yolu, onu bir referans kitabıyla karşılaştırmaktır. Bu benzetmede, bir genom, yaşam için DNA talimatlarını içeren bir antolojidir. Kromozomlar (bölümler) halinde paketlenmiş çok çeşitli nükleotitlerden (harfler) oluşur. Her kromozom, bir organizmanın çalışmasına izin veren spesifik proteinleri kodlayan DNA bölgeleri olan genleri (paragrafları) içerir. Daha basit anlatacak olursak; nükleotitler bir araya gelerek genleri, genlerimiz birleşerek DNA’mızı, DNA’mız paket haline gelerek kromozomları meydana getirir.

Her canlı organizmanın bir genomu olsa da, bu genomun büyüklüğü türden türe değişir. Bir fil, yediği otlarla ve bağırsaklarındaki bakterilerle aynı genetik bilgiyi kullanır. Fakat hiçbir iki genom birbirine tam olarak benzemez. Bazıları, böceklerde yaşayan bakteri Nasuia deltocephalinicola'nın genomu gibi, 112.000 nükleotitte sadece 137 gen ile kısadır. Bazıları, çiçekli bitki Paris japonica'nın 149 milyar nükleotiti gibi, o kadar uzundur ki, içinde kaç gen bulunduğunu anlamak zordur. Fakat geleneksel olarak anlaşıldığı gibi genler -proteinleri kodlayan DNA uzantıları olarak- bir organizmanın genomunun sadece küçük bir parçasıdır. Aslında, insan DNA'sının %2'sinden daha azını oluştururlar.

İnsan genomu kabaca 3 milyar nükleotit ve 20.000 protein kodlayan genden biraz daha azını içerir (genomun toplam uzunluğunun tahmini %1'i). Geriye kalan %99’u, protein üretmeyen kodlayıcı olmayan DNA dizileridir. Bazıları, diğer genlerin nasıl çalıştığını kontrol etmek için santral olarak çalışan düzenleyici bileşenlerdir. Diğerleri psödogenler (protein kodlayan genlerin aktif olmayanları) veya işlev kabiliyetlerini kaybetmiş genomik kalıntılardır. Ve insan genomunun yarısından fazlası, neredeyse aynı dizilerin birden fazla kopyasıyla tekrarlayıcıdır.

Tekrarlayan DNA'nın en basit şekli, uydular olarak adlandırılan tandemde tekrar tekrar tekrarlanan DNA bloklarıdır. Belirli bir genomun uydu DNA'sı kişiden kişiye değişmekle birlikte genellikle telomer adı verilen bölgelerdeki kromozomların uçlarına doğru kümelenirler. Bu bölgeler kromozomları DNA replikasyonu sırasında bozunmaya karşı korur. Ayrıca, hücreler bölündüğünde genetik bilginin bozulmadan kalmasına yardımcı olan bir bölge olan kromozomların sentromerlerinde de bulunurlar.

Araştırmacılar hala uydu DNA'sının tüm fonksiyonları hakkında net bir anlayışa sahip değildir. Ancak uydu DNA'sı her insanda benzersiz kalıplar oluşturduğundan, adli biyologlar ve soybilimciler bu genomik “parmak izini” olay yeri örneklerini eşleştirmek ve soylarını izlemek için kullanırlar. 50'den fazla genetik bozukluk, Huntington hastalığı da dahil olmak üzere uydu DNA'sındaki varyasyonlarla bağlantılıdır.

Yakın zamana kadar, bu karmaşık bölgelerin çoğu Ay’ın uzak tarafıyla karşılaştırılabilirdi (var olduğu biliniyor, ancak görünmeyen). İnsan Genom Projesi 1990 yılında ilk kez başlatıldığında, teknolojik sınırlamalar genomdaki tekrarlayan bölgeleri tam olarak ortaya çıkarmayı imkansız hale getirdi. Mevcut sıralama teknolojisi bir seferde yalnızca 500 nükleotiti okuyabiliyordu ve bu kısa fragmanların tam diziyi yeniden oluşturması için birbiriyle örtüşmesi gerekiyordu. Araştırmacılar, bu örtüşen segmentleri dizideki bir sonraki nükleotitleri tanımlamak için kullandılar ve genom düzeneğini her seferinde bir fragmanı aşamalı olarak genişlettiler.

Bu tekrarlayan boşluk bölgeleri, bulutlu bir gökyüzünün 1000 parçalı bir bulmacasını bir araya getirmek gibiydi: Her parça aynı göründüğünde, bir bulutun nerede başladığını ve diğerinin nerede bittiğini nasıl anlarsınız? Birçok noktada birbirine yakın örtüşen gerilmelerle, genomun parça parça olarak tamamen sıralanması olanaksız hale geldi. İnsan genomunun ilk yinelemesinde milyonlarca nükleotit gizli kaldı.

O zamandan beri, sekans yamaları yavaş yavaş insan genomunun boşluklarını azar azar doldurdu. Ve 2021'de, bir insan genomu montajını uçtan uca tamamlamak için çalışan uluslararası bir bilim insanları konsorsiyumu olan Telomerden Telomere (T2T) Konsorsiyumu, kalan tüm boşlukların nihayet doldurulduğunu açıkladı. Bu, binlerce nükleotit uzunluğunda daha uzun dizileri okuyabilen gelişmiş sıralama teknolojisi ile mümkün olmuştur. Tekrarlayan dizileri daha büyük bir resmin içine yerleştirmek için daha fazla bilgi ile, genomdaki uygun yerlerini belirlemek daha kolay hale geldi. Bin parçalı bir bulmacayı yüz parçalı bir bulmacaya basitleştirmek gibi, uzun okunan diziler de ilk kez büyük tekrarlayan bölgelerin bir araya getirilmesini mümkün kıldı.

Kaynaklar ve İleri Okuma

1- https://www.pbs.org/newshour/science/how-scientists-finally-completed-the-human-genomic-puzzle