Çok İşlevli Bir Molekül, Mitokondri İçindeki Mutant Genetik Dizileri Etiketleyebilir

Hücresel mitokondride meydana gelen mutant DNA dizileri, bir kimyasal bileşik kullanarak ortadan kaldırılabilmektedir. Japonya'daki Kyoto Üniversitesi Entegre Hücre-Malzeme Bilimi Enstitüsü'ndeki (iCeMS) araştırmacılar tarafından geliştirilen metodoloji; özellikle mitokondriyal hastalıklar için terapötik alternatif oluşturmaktadır. Bilim insanları elde ettikleri bulguları Cell Chemical Biology dergisinde yayınlamışlardır.

Hücresel mitokondri organeli hücrenin enerji merkezidir. Ayrıca birçok biyomolekül sentezinde ve kalsiyum homeostazını düzenleme gibi birçok moleküler işlevi bulunmaktadır. Mitokondrinin kendine has genomu (mtDNA) bulunmaktadır. Hücre içerisindeki nükleusta yer alan DNA’dan farklılıklar göstermektedir. mtDNA’da meydana gelen mutasyonlar organel, hücre ve hatta organizma için kritiktir çünkü oluşan mutantlar körlüğe, kas güçsüzlüğüne ve hatta ölüme neden olmaktadır.

Bazı mitokondriyal DNA ile ilişkilendirilmiş hastalıklarda hem mtDNA hem de çekirdek DNA’sı bir arada bulunmaktadır. Çalışmanın ilk yazarı olan Kyoto Üniversitesi'nden Takuya Hidaka, bu durumu heteroplazmi olarak nitelendirmektedir. Mitokondriyal fonksiyon, heteroplazmi seviyesi düşük olduğunda normal mitokondriyal DNA tarafından korunmaktadır. Fakat mtDNA’da mutasyon oluştuğu zaman belli bir kritik eşikten sonra bozunmalar meydana gelmektedir. Eğer mitokondriyal hastalıkların tedavisi gerçekleştirilecekse ilk önce mtDNA’yı hücrelerden çıkarmak lazımdır.

Çalışmayı yöneten iCeMS Biyomühendis Ganesh Namasivayam Pandian, bu tür mitokondriyal hastalıklar için mevcut yaklaşımların sorunlu olduğunu bildirmektedir. Bazıları, istenmeyen değişikliklere yol açabilecek genetik materyalin hücrelere enjekte edilmesini içermektedir. Diğerlerinde, çekirdek mutasyonunu ele almadan mutant DNA'nın etkilerini azaltmak için antioksidan ilaçlar uygulanmaktadır. Biyomühendis Ganesh Namasivayam Pandian bu problemlerin üstesinden gelebilmek için kimyasal temelli bir yaklaşım önermiştir ve bu yaklaşım için de iCeMS kimyasal biyoloğu Hiroshi Sugiyama, Takuya Hidaka ve meslektaşlarıyla birlikte çalışmıştır.

Mitokondriye nüfuz edebilen ve bir peptitten yapılmış (MPP) pirol-imidazol poliamid (PIP) ile beraberinde PIP’e bağlı bir polimer geliştirerek spesifik DNA dizilerini modifiye edebilmişlerdir. Bunlar daha sonra klorambusil adı verilen mevcut bir kanser önleyici ilaca bağlanmıştır. PIP'nin kimyasal yapısını uyarlayarak, terapötik bileşikler, farklı DNA dizilerine bağlanmak üzere programlanabilmektedir ve böylece birtakım mitokondriyal genetik hastalığı hedef alabilmektedir.

MPP bileşiği, PIP’in DNA dizisine bağlandığı mitokondriyi hedef almaktadır.Analizler, tekniğin insan hücrelerinin laboratuvar kültürlerinde mutant mtDNA miktarını azalttığını göstermiştir. Bu yaklaşım için canlı bir organizma içerisinde etkinliğini belirleyebilmek adına organizmanın hastalık modelleri ile daha fazla çalışma yapılmaya ihtiyaç vardır.

Kaynak ve İleri Okuma

1. https://phys.org/news/2021-08-small-multi-functional-molecule-tag-mutant.html

2. Takuya Hidaka et al, Targeted elimination of mutated mitochondrial DNA by a multi-functional conjugate capable of sequence-specific adenine alkylation, Cell Chemical Biology (2021). DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.08.003