Genomda Değişiklik Olmaksızın Fenotipte Meydana Gelen Değişiklikler: Epigenetik

Bilindiği üzere fenotip, canlının anne ve babasından aldığı allellerin oluşturduğu genler yani DNA dizisindeki kodlar ile belirlenir. Ayrıca fenotip canlının dış görünüşünde gözlemlenebilen özelliklerden çok daha fazlasıdır. Örneğin bir hastalığa yatkınlık da fenotipik bir özelliktir. Kısacası gen ve çevrenin etkisiyle belirlenen ve canlıyı oluşturan özelliklerin tümüne birden fenotip denir. Peki DNA dizisinde değişiklik olmadan fenotipte bir değişim söz konusu mümkün değil midir? Eğer öyleyse monozigotik ikizlerin genleri tamamen aynıyken fenotiplerindeki farklılık nasıl açıklanabilir? İlaveten her bir genin bir alleli anneden diğer alleli babadan kalıtılırken neden bazı durumlarda sadece bir allel söz sahibi iken diğer allel sessiz olabilir? Bahsedilen bu olayların denetim mekanizması DNA dizisi değilse kalıtımı mümkün mü ve gelecek nesillere aktarılabilir mi ya da çevre etkisi söz konusuysa aynı canlıda geri döndürülebilir mi?

DNA dizisinde değişiklik olmadan fenotipe yansıyan kalıtsal değişiklikler, epigenetikten temel alır. Bir organizmanın fenotipi, genom ve epigenomunun etkileşimleri sonucu belirlenir. Genom, yumurtanın sperm ile döllenmesinden hayat sonuna kadar sabittir. Ancak hücre, doku ve organizmalar çevresel koşullarda etkilenerek gen aktivitesini epigenetik olarak yeniden düzenler yani farklı epigenomlar geliştirirler. Yaşam süresince DNA dizisinden bağımsız olarak fenotipte oluşan değişimlerin kaynağı epigenetik mekanizmalar tarafından kontrol edilen epigenomdur. Epigenom canlıya değil her bir hücreye özgüdür ve aynı genom gibi epigenom da mitozla yavru hücrelere mayozla müteakip nesillere aktarılabilir. Epigenetik mekanizmalar geri dönüşümlü olup aynı zamanda astım, kanser ve diyabet gibi hastalıklarla etkileşimli olduğundan ilaç geliştirme çalışmalarımız için önem arz etmektedirler. Epigenetik üç ana mekanizma ile kontrol edilir:

l-) Metil gruplarının DNA’ya bağlanması veya uzaklaştırılması ile

ll-) Histon proteinlerinin modifikasyonu ve kromatin yeniden modellenmesi ile

lll-) Kodlanmayan RNA’lar tarafından gen ifadesinin modifiyesi ile

DNA METİLASYONU

DNA metilasyonu, DNA metiltransferaz enzim ailesi (DNMT’ler) ile kontrol edilir. Bu işlem replikasyon sonrası veya farklılaşma sırasında olabilir. Metil grubu, CpG adası olarak adlandırılan yani guanine bitişik olan sitozine bağlanır. CpG adaları promotora bitişik veya içinde bulunabilir. Metilli CpG adalarına bitişik genler ve metilli promotorlar transkripsiyonel olarak sessizdir. Peki bunu nasıl başarırlar? CpG dinükleotidlerinde metil grubu DNA’nın büyük oluğunu işgal eder ve transkripsiyon kompleksinin oluşmasını engeller. Gen bu şekilde susturulmuş olur. Metil grubu bağlanan kısımlar sessiz olurken metil grubunun uzaklaştığı bölgeler tekrar ifade edilebilir.

HİSTON MODİFİKASYONU VE KROMATİN YENİDEN MODELLENMESİ

Nükleozom, histon proteinin etkileşimiyle oluşan yapının DNA zinciriyle sarılmasıyla oluşur. Kromatin ise nükleozomların birleşmesiyle oluşur. Histonların N-ucu nükleozomdan dışarı uzanır ve buradaki aminoasitler metil, fosfat ve asetil birçok kimyasal grupla kovalent etkileşime girer. Burada oluşan modifikasyonlar örneğin asetilasyon, genleri transkripsiyon için ulaşılabilir kılar veya asetil grubunun uzaklaştırılması kromaatim konfigürasyonun kapalı hale getirir ve genler transkribe edilemez yani susturulmuş olur. Histon modifikasyonları çok çeşitlidir. Bu işlemlerin kombinasyonları, gen transkripsiyon motiflerini kromatin bölgesine dolayısıyla hücreye özgü değiştirir. DNA dizisinde bir değişiklik olmaksızın, bu motifleri değiştiren dış sinyallere transkripsiyonel bir cevap sunulması sağlanır.

KODLAMAYAN RNA’LAR

Genom transkribe olunca mRNA dışında kodlamayan RNA’lar da oluşturulur. Epigenetik mekanizma kontrolünde rol oynayan kodlamayan RNA çeşitleri mikro RNA’lar (miRNA) ve uzun kodlamayan (lnc) RNA’dır. miRNA’lar hücre sinyalizasyonu ve embriyonun yapısal biçimlenmesinde rol oynar. miRNA’nın çift zincir formu sitoplazmada oluşturulur ve bir protein komplexi ile birleştikten sonra yine tek zincirli forma geçer. Protein kompleksi ve tek zincir miRNA yapısı, RNA teşvikli susturma kompleksini (RISC: RNA induced silencing complex) oluşturur. RISC miRNA’sına tamamlayıcı bölge içeren mRNA ile etkileşip ona zarar verir ve gen ifadesi baskılayıcı olarak işlev görür. RISC miRNA’nın tamamına komplementer olan mRNA’lar ise modifiye edilir ve ribozomlar tarafından translasyon olasılığı azaltılır. Yani gen ifade seviyesi düşürülmüş olur. Ayrıca miRNA’lar farklı protein grupları ile etkileşerek RITS yani RNA teşvikli transkripsiyonel susturma kompleksi oluşturur. Bu kompleksler kromozomun ökromatin bölgesini heterokromatine dönüştürebilir ve buradaki genleri susturabilir.

lncRNA’lar, uzun kodlamayan RNA’lar, polipeptid oluşturmak için aminoasitleri kodlayan açık okuma çerçevelerinin olmayışı ile mRNA’lardan ayrılırlar. Gen ifadesinin hemen her yerinde görev alan lncRNA’lar, kromatin modifiye edici enzimlere bağlanır ve kromatin modifikasyonunu değiştirerek gen ifade motifini değiştirebilir.

Her üç seçenek de birbirinden farklı mekanizmalarla ifade edilmiş olsa da epigenetik modifikasyonlar, DNA dizisini değiştirmeden kromatin yapısını değiştirerek normal gelişmeyi düzenlerken aynı zamanda çevresel etmenlere cevap olarak gen ifadesinde değişiklik üretebilen bir epigenom oluşturur.

Kaynaklar ve İleri Okuma

1. https://www.cdc.gov/genomics/disease/epigenetics.htm KLUG AND CUMMINGS Genetik Kavramlar,2018, Beşinci Kısım,Modern Genetikte Özel Konular, Epigenetik.