Kişiselleştirilmiş Tıp ve Farmakogenomik

Hastalık tedavilerinde kullanılan ilaçların bireyden bireye farklı etkilerde bulunduğu, kimilerinde yüksek tedavi etkisi gösterirken kimilerinde tedavi özelliği bile göstermediği, hatta ilacın vücutta ölümcül olabilecek yan etki gösterdiği bilinmektedir. Bunun sebebi hastanın özgün genetik yapısına ait bilgilerdir. Kişiselleştirilmiş tıp, günümüzde bu yan etkilerin en aza indirgenmesi, en etkin tedavi yöntemlerinin kişiye özel olarak belirlenmesi ve hastalık gelişiminden evvel hastalık yatkınlığının belirlenmesi için hastanın özgün genetik yapısına ait bilgilerin kullanılmasını hedefler.

Genetik yapının, bir ilaca verilen cevabın belirlenmesindeki rolü ve bu rolün geliştirilmesi ile ilgilenen bilim dalı “Farmakogenomik” olarak adlandırılır. İlaca verilen farklı cevapların, özgün aday genlerindeki hangi dizi tarafından verildiğini ve bu sürecin nasıl ilerlediğini araştıran alana ise “Farmakogenetik” denir. Farmakogenomikte ilaç metabolizması ve genetik yapının buna etkisi ele alınır.

Bir ilaç vücuda alındığı zaman hücrelerdeki taşıyıcı proteinler tarafından taşınır, hücre yüzey reseptörleri ile tanınır, hücre zarı taşıyıcıları ile hücre içine alınır ve metabolizma enzimlerini içeren birçok protein ile etkileşime girer. Bu proteinler aracılığıyla ilacın aktif bölgesi, emilimi, farmakolojik cevap bölgesi, yıkılması ve atılımı belirlenir. Yani bireylerdeki genetik polimorfizmler ilaç metabolizmasına etki eder ve böylece kişinin ilaca verdiği cevap, bireyden bireye farklılık gösterebilir. Genomik ve kişiselleştirilmiş tıp, farmakogenomik alanında temel olarak iki etkiye sahiptir. Bunlardan birincisi ilaç optimizasyonu, diğeri ise ilaç yan etkilerinin azaltılmasıdır.

İlaç Tedavilerinin Optimize Edilmesi

İlaç ve tıbbi alanda muazzam bir bilgi birikimine sahip olsak da kullanılan ilaçlar, ortalama olarak insanların sadece %50’sinde tedavi edici özellik göstermektedir. Yani bir doktor, hastası için en uygun ilacı bulana kadar verdiği ilaçları değiştirebilir. Bu durum zaman ve ilaç kaybının yanında birçok ilaca maruz kalan hasta için tehlikeye ve hastanın zamanında uygun tedaviyi alamamasına sebep olabilir.

Kişiselleştirilmiş farmakogenomiğin en çok kullanılan uygulamalarından bir tanesi kanserin teşhisi ve tedavisidir. Sitolojik analizler ve doku kökenine bakılarak sınıflandırılan tümörlerin genetik açıdan benzersiz olması, onları tedavisi daha kompleks bir hastalık haline getirmektedir. Bu duruma rağmen kişiselleştirilmiş tıp, kansere uygun tedaviler geliştirmektedir. Geliştirilen tedaviler içinde HER-2 geni ve meme kanserinde “Herceptin” ilacının kullanımı yer almaktadır.

İnsanda 17. Kromozom üzerinde yer alan HER-2 geninin kodladığı proteinler, normal meme epitel hücrelerinin, hücre membranlarında bulunur. Bu proteinler reseptörlere ligand bağlandığında hücre büyüme ve bölünme genlerinin, transkripsiyon sinyallerini hücre çekirdeğine gönderirler. İnvaziv meme kanserlerinin yaklaşık olarak %25’inde HER-2 geni çoğalır ve proteinin yüzeydeki ifadesi aşırı artar. Bu durum tümörü daha yaygın, metestaz ve hücre bölünmesini daha hızlı hale getirir. Yani hastanın durumu oldukça kötüye gitmektedir.

California’daki Genentech şirketi rekombinant DNA teknolojisini kullanarak HER-2 reseptörünün hücre dışında kalan kısmına bağlanan Herceptin monoklonal antikorunu geliştirmiştir. Herceptin reseptöre bağlandığında HER-2 sinyalizasyonunu baskılayarak, HER-2’yi ifade eden hücreleri bağışıklık sistemi ile yıkabilmektedir. HER-2 ‘yi aşırı miktarda ifade eden kanser hücrelerinde Herceptin, hücre döngüsünü durdurabilmekte ve kanser hücresini öldürebilmektedir. Herceptin, pozitif meme kanseri tedavisinde oldukça etkilidir. Herceptin günümüzde yıllık 5 milyar dolardan fazla ciro yapan ve dünya çapında en çok satan biyoteknolojik ürünlerden sadece bir tanesidir.

İlaç Yan Etki Reaksiyonlarının Azaltılması

ABD’de her yıl, kullanılan ilaçlar sonucu 2 milyon insanda yan etki görülmekte, yaklaşık 100 bin insan ölmekte ve İlaç Yan Etki Reaksiyonları (ADR) alanında 136 milyar dolar harcanmaktadır. Bazı yan etkiler ilacın yanlış kullanımından kaynaklı olsa da, yan etkilerin birçoğu hastanın kalıtsal fizyolojik özellikleri sonucu oluşmaktadır.

Genlerdeki dizi varyasyonları, ilaca karşı verilen cevabı etkiler. Sitokrom P450 enzim ailesi 57 farklı gen tarafından katlanmaktadır. Bu genlerin varyantlarını taşıyan insanlarda, ilaçları daha yavaş metabolize edenler fazla dozdan yan etki görürken, ilaçları daha hızlı metabolize edenler ise ilaç dozunun yetersizliğinden dolayı tedavi edilememektedirler. Varyantların görüldüğü genlerden biri CYP2D6’dır. Bu gen tüm farmakolojik ilaçların neredeyse %25’inin metabolizmasında görevli bir enzimi kodlar. Bu enzim debrisokuin hidroksilazdır ve diazepam, codeine, beta bloklayıcılar, tamoxifen gibi ilaçların metabolizmasında görevlidir. FDA, 2005 yılında sitokrom P450 genlerinden CYP2D ve CYP2D19’un 29 adet varyantını ayırt edebilen AmpliChip CYP450 mikroçip gen testini onaylamıştır. Test tek nükleotid poliformizmini (SNP) , gen delesyon ve duplikasyonlarını belirleyebilir.

Kişiselleştirilmiş tıbbın farmakogenomik ürünlerine, çok daha fazla ilaç ve test türü örnek verilebilir. Bu örneklerin zaman içinde artmasıyla, yani kişiselleştirilmiş tıbbın gelişmesiyle birey sağlığı, dolayısıyla toplum sağlığı çığır açıcı biçimde geliştirilebilir. Bu durum bireyin yaşam kalitesini artırdığı gibi daha sağlıklı bir neslin dünyayı anlama gücünü de artırabilir. Her bilimsel alanda olduğu gibi farmakogenomikte de parçadan bütüne gidilmektedir. Küçük bir gen bölgesi birçok yaşamı değiştirebilme gücüne sahiptir. Toplumdaki hasta kesim düşünüldüğünde bu güç, neredeyse hepimizin yaşamına etki edebilecek kadar geniş bir alanda varlığını gösterebilir.

Kaynaklar ve İleri Okuma

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19300499/ (8 Temmuz 2021)

• Klug,W ve Cummıngs,M ve Spencer,C ve Palladino,M.(2018) Genetik Kavramlar(11. Baskı çevirisi) syf712-723 .(Prof.Dr Sibel Sümer,çev) Ankara: Palme